为了探讨白三烯B4（LTB4）在“肺保护性”机械通气（LPMV）致肺损伤中的作用机制。本研究32只健康日本大耳白兔随机平均分为：溶剂预处理+假手术组（S组）、乌苯美司（白三烯A4水解酶抑制剂）预处理+假手术组（BS组）、溶剂预处理+ LPMV组（PM组）和乌苯美司预处理+LPMV组（BPM组）。BS组和BPM组先实施连续5 d的乌苯美司8 mg/（kg· d）灌胃预处理，S组和PM组则在相同时间点灌胃给予同等容积的溶剂。乌苯美司或溶剂预处理结束后，对PM组和BPM组实验动物实施时长为5 h 的LPMV：潮气量（VT）=8 mL/kg，呼气末正压（PEEP）=5 cm H2O，吸气时间：呼气时间（I∶E）=1∶2，吸入氧浓度（FiO2）=0.5，调整呼吸频率（RR）维持呼末CO2在35~45 mmHg范围内；S组和BS组则保留自主呼吸。酶联免疫法用于检测实验动物肺组织LTB4和环一磷酸腺苷（cAMP）含量；肺组织cAMP含量、蛋白激酶A（PKA）蛋白表达水平和活化Rap1蛋白（Rap1-GTP）/总Rap1蛋白比值分别用于反映cAMP/PKA和Rap1信号通路活性变化情况；用肺通透性[肺通透性指数和肺湿/干（W/D）重比值]、肺炎症反应[支气管肺泡灌洗液（BALF）中多形核白细胞（PMN）计数和肺组织髓过氧化物酶（MPO）活性]和肺组织形态学评分对肺损伤的严重程度进行判断。结果显示，S组与BS组实验动物各检测指标无显著差异；除肺组织学评分无显著差异外，PM组和BPM组实验动物其余各指标均显著增高于S组（P<0.05）；

与PM组相比，BPM组实验动物肺内LTB4生成明显减少（P<0.05），cAMP/PKA和Rap1信号通路活性进一步上调（P<0.05），肺炎症反应与肺通透性增加明显减轻（P<0.05）。总之，LPMV会造成实验动物肺内LTB4大量生成继而诱发肺炎症反应和肺通透性增加，LTB4在其中的作用机制与下调cAMP/PKA和Rap1信号通路活性有关；乌苯美司可通过抑制肺内LTB4的生成发挥抗LPMV诱导的肺炎症反应和肺通透性增加保护作用。

Ubenimex（Abmole，M1883，纯度>99%）是一种竞争性氨肽酶B抑制剂，也是一种LTA4H抑制剂，可通过抑制肺内LTB4的生成发挥抗LPMV诱导的肺炎症反应和肺通透性增加保护作用。本研究中对实验动物进行连续5d的灌胃预处理，浓度为8 mg/（kg/d）。

图3 各组动物肺组织cAMP和PKA蛋白含量及Rap1-GTP/ Total Rap1比值

单纯溶剂和乌苯美司预处理不影响实验动物肺内cAMP含量（图3A），也不影响肺组织PKA表达水平（3 图3B1，3B2）和Rap1-GTP/Total Rap1比值（图3C1，3C2），PM组和BPM组实验动物肺组织上述指标均明显增加（P<0.05），且均以BPM组增加为显著（P<0.05，图3）。

鸣谢：YUAN Lingyue, et al. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2020 Oct 30;40(10):1465-1471.